一对遗传性痉挛性截瘫携带者夫妇的就医史
年8月24日，一对来自湖南偏远农村的夫妇来我院就诊，该夫妇结婚十年，生育有2名男性患儿。患儿均在半岁开始发病，表现为语言和运动发育迟缓，严重智力低下，MRI、头部CT、脑电图和生化检测均未见异常，医院诊断为“脑瘫”。该夫妇多年来带着患儿四处求医，均无功而返。来我院后，医生首先建议对患儿染色体进行检测，结果显示均未见异常；运用单核苷酸多态性微阵列分析技术（CytoHD芯片）对2名患儿中的弟弟DNA全套染色体拷贝数进行筛查，发现其12号染色体p13.32p13.31区段重复kb，后续家系分析发现其无症状的母亲亦存在该区域重复，且其亦患病的哥哥未见该重复，排除该重复为患儿致病的原因。由于患儿临床表现缺乏特异性，医生建议进一步进行全外显子组测序检测，但是该家庭为低保户，经济困难，考虑到当时全外显子组测序检测高昂的费用，期间女方提出供精助孕。医生告知供精确实有可能降低下胎发病风险，不过因为患儿致病基因未确定，无法对供精者进行筛查，不能完全排除下胎发病的风险。讨论后该夫妇要求选择价格优惠的公司行全外显子组测序检测，同时申请中国罕见病免费名额。最终通过全外显子组检测和我院复查及家系分析，检测结果提示2名患儿的ALDH18A1基因中均存在有c.CT(p.Arg84Term)和c.AG(p.MetVal)的复合杂合突变，分别源自父亲和母亲。ALDH18A1基因突变导致的常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫9B型是一种以早发性痉挛性截瘫为特征的神经系统疾病，主要临床表现为精神发育迟缓、智力障碍和严重的运动障碍等。根据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）序列变异解释指南(RichardsSetal.GenetMed)对2个变异进行分析，判定为可能致病突变（Likelypathogenic）。后续该夫妇在我院进行了植入前遗传学诊断（PGD）助孕，选择了2枚ALDH18A1基因c.和c.位点均正常的胚胎进行移植，撰稿前电话联系该夫妇，告知已经生育一对双胞胎女儿，目前1岁零半个月，一切正常。遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一种具有临床及遗传异质性的神经系统遗传病，发病率约为1.8/10万，临床主要表现为缓慢进展的双下肢无力及痉挛性截瘫。遗传性痉挛性截瘫根据不同的临床特征可分为单纯型和复杂型：单纯型患者多于儿童期或青春期发病，男性较女性多见，缓慢出现逐渐进展的双下肢痉挛、步态不稳、腱反射亢进，可合并膀胱功能障碍、踝关节振动觉减退等；复杂型患者除上述表现外还可伴有智力障碍、共济失调、癫痫、白内障、视神经萎缩、视网膜变性、鱼鳞病及周围神经病等。迄今为止，已发现疾病相关的致病基因超过80个，涉及的遗传方式包含为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传。综上所述，由于遗传性痉挛性截瘫患者的临床表现缺乏特异性，各型间的临床表现存在较大重叠，临床分型非常困难，最终诊断必须依靠基因检测。年至今我院通过基因检测共为8个遗传性痉挛性截瘫家系明确了临床诊断，涉及基因包括ALDH18A1（2例）、SLC33A1（1例）、L1CAM（3例）和SPAST（2例）基因。对于遗传性痉挛性截瘫患者目前尚无满意的治疗方法，对有阳性家族史的高危人群进行基因检测，在明确致病突变的基础上进行产前检测或植入前遗传学检测避免致病基因传给后代是预防本病的关键。
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